元代，让播州享受到了前所未有的荣誉。播州土司的儿子杨汉英，由元世祖赐名“赛因不花”。后来，他接替父亲杨邦宪，成为播州第十七代土司，积极拥护元世祖推行行省郡县制、平叛镇乱、推行改革减轻农民赋税，使得播州经济有了较大发展。

播州宣慰使司在仁怀设立了仁怀、滋州等长官司。由四川方向来的食盐，经过这些地方运往水西。

这个时期，元朝廷对全国采取了不同的酒政。属四川管辖的仁怀，则以茶盐商酒竹冲抵军饷。至元十四年，由于天灾，粮食欠收，国家一度禁止酿酒，这也导致无税可收，第二年又以川蜀多岚瘴，松弛酒禁，“民之衰疾饮药者，官为酝酿量给之”，只是实行了专卖制度。

这个时期的仁怀，已掌握蒸馏酒技术，并传续到明代。

明代于赤水河流域，战争频仍，但作为运输大通道和产业基地的优势，开始凸显。其中，皇木采伐是一项艰辛、浩大的工程，持续了数百年之久。产自仁怀等地的金丝楠木等，被运往京城，修建宫殿。

正德状元杨慎被贬云南路过赤水河，写下“层冰深雪不可通，千寻建木撑寒空。明堂大厦采栋梁，工师估容穿蒙笼。此水奔流似飞箭，缚伐乘桴下蜀甸”的诗句，描述采伐、运输皇木的场景。

明代为巩固边疆，强化边远地区管理，推行屯、卫制度，大量军人、官员和开垦者驻扎，赤水河又成为粮草、食盐等保障的运输大通道。

当时，经过仁怀的盐路，河面舟楫颇多，陆路肩挑马驮者络绎不绝。而且，通过明永乐年间改革“纳米给盐”，增加商贩利益，以及明万历推行“纲法”，实行“许可”制度，盐商纷沓而来。

与此同时，明代茶马交易进一步扩大，经过仁怀的赤水河航运更加繁忙，商贾也逐渐增多，文化和技术交流频繁，对白酒的生产和需求产生积极影响。

考古工作者在茅台镇杨柳湾一处酿酒遗址中，发现了明代器物。由此推断，明代的茅台镇，已出现酿酒作坊，采用窖坑发酵。

但茅台镇酿酒业的飞速发展，是晚一些的清代，酿酒技艺日臻成熟，多次投粮、发酵、取酒的工艺基本定型。